Bispezifische „Immun-Checkpoint“-Antikörper zur Steigerung der Phagozytose in der Immuntherapie von Tumoren

Zurück

Beschreibung

Therapeutische Antikörper sind in der Behandlung maligner Erkrankungen etablierte Wirkstoffe, die die Optionen der Patienten deutlich verbesserten. Für viele therapeutische Antikörper ist die Rekrutierung von Effektorzellen über Fc-Rezeptoren ein essentieller Wirkmechanismus. Dabei stellen Makrophagen eine wichtige Effektorzellpopulation dar, indem sie Tumorzellen durch antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) beseitigen können. Die Phagozytose wird jedoch durch die Expression von inhibitorischen „Immun-Checkpoint“-Rezeptoren gehemmt, die sogenannte „Don`t Eat Me!“-Signalmoleküle auf Tumorzellen binden und einer effizienten Fc-Rezeptor-vermittelten Phagozytose entgegenwirken. Durch Immun-Checkpoint-Blockade mit spezifischen Antikörpern können diese Signalwege inhibiert und die antikörperinduzierte Phagozytose dadurch sehr effizient gesteigert werden. Hier wird eine neue Strategie unter Verwendung bispezifischer Antikörper, die zwei verschiedene Antigene gleichzeitig binden können, am Modellsystem der akuten lymphatischen Leukämie evaluiert. Die bispezifischen Antikörper werden im Rahmen dieser Arbeit selbst hergestellt und anschließend in funktionalen Tests analysiert.
In dieser experimentell abwechslungsreichen Arbeit kommt ein breites Spektrum verschiedener molekularbiologischer und zellbiologischer Methoden zum Einsatz, wie rekombinante Nukleinsäuretechniken, Proteinexpression und Reinigung, Gelektrophorese, Kultivierung und ex vivo Differenzierung humaner Zellen, fluoreszenzbasierte Phagozytose Assays, Mikroskopie und Durchflusszytometrie. In der täglichen Laborarbeit werden Sie durch erfahrene Naturwissenschaftler kontinuierlich angeleitet und im Verfassen wissenschaftlicher Veröffentlichungen unterstützt.

Literatur
Zeller T, Tobias Zeller, Münnich IA, Windisch R, Hilger P, Schewe DM, Humpe A, Kellner C (2023) Perspectives of Targeting LILRB1 in Innate and Adaptive Immune Checkpoint Therapy of Cancer. Front Immunol: doi: 10.3389/fimmu.2023.1240275.

Zeller T, Lutz S, Munnich IA, Windisch R, Hilger P, Herold T, Tahiri N, Banck JC, Weigert O, Moos¬mann A, von Bergwelt-Baildon M, Flamann C, Bruns H, Wichmann C, Baumann N, Valerius T, Schewe DM, Peipp M, Rosner T, Humpe A, Kellner C (2022) Dual checkpoint blockade of CD47 and LILRB1 enhances CD20 antibody-dependent phagocytosis of lymphoma cells by macrophages. Front Immunol 13: 929339.

Muller K, Vogiatzi F, Winterberg D, Rosner T, Lenk L, Bastian L, Gehlert CL, Autenrieb MP, Bruggemann M, Cario G, Schrappe M, Kulozik AE, Eckert C, Bergmann AK, Bornhauser B, Bourquin JP, Valerius T, Peipp M, Kellner C, Schewe DM (2022) Combining daratumumab with CD47 blockade prolongs survival in preclinical models of pediatric T-ALL. Blood 140(1): 45-57.

Roßkopf S, Eichholz KM, Winterberg D, Diemer KJ, Lutz S, Münnich IA, Klausz K, Rösner T, Valerius T, Schewe DM, Humpe A, Gramatzki M, Peipp M, Kellner C (2020) Enhancing CDC and ADCC of CD19 Antibodies by Combining Fc Protein-Engineering with Fc Glyco-Engineering. Antibodies 9(4): 63.

Schewe DM, Alsadeq A, Cario G, Vieth S, Valerius T, Roßkopf S, Meyersieck F, Alten J, Schrappe M, Gramatzki M, Peipp M, Kellner C (2017) An Fc Engineered CD19 Antibody Eradicates Minimal Residual Disease in Patient-Derived Xenografts of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood 130(13): 1543-1552.

Anfragen bitte per E-Mail inkl. Lebenslauf und kurzem Motivationsschreiben.

Kontaktpersonen
PD Dr. rer. nat. Christian Kellner
AG Experimentelle Antikörpertherapie
Abteilung für Transfusionsmedizin, Zelltherapie und Hämostaseologie, LMU Klinikum
E-Mail: christian.kellner@med.uni-muenchen.de

Für das Projekt ist die Arbeit mit Zellkulturen geplant.
Kultivierung humaner Leukämiezellen
Reinigung von Monozyten und ex vivo Differenzierung von Makrophagen
Transfektion zur Expression von Antikörpern und Antigenen
CRISPR/Cas9 Gendeletion
Phagozytose Assays
Live Cell Imaging

Für den Zeitraum des Projektes stehen regelmäßige Event-Teilnahmen an.
Teilnahme am Seminar der Abteilung zu aktuellen Themen aus Forschung und Klinik
Regelmäßige Laborbesprechung